二苯酮类杀菌剂苯菌酮化合物专利即将届满，走过路过不容错过！

最早由美国氰胺公司（现属德国巴斯夫）的二苯酮类杀菌剂苯菌酮，作用机制独特，对于谷物、瓜果、豆类、葡萄等作物上的白粉病和眼点病具有优异的活性，2004年在英国上市，次年巴斯夫在我国临时登记了98%苯菌酮原药和42%苯菌酮悬浮剂，然而目前该登记已经于2017年12月初届满。

苯菌酮在国内的化合物专利CN1147456C，专利名称为杀真菌的2-甲氧基二苯甲酮类化合物，专利申请时间为1998 年8 月20 日，由此可见该核心化合物专利的保护期在未来一个月不到的时间内将会届满。

截止2018年第6批拟批准登记的产品名单公示截止，目前还没有看到有关部门公布的关于苯菌酮再次获得登记的信息，在未来两个月内是否能够重新获得登记还是值得期待一番的。

另外，苯菌酮的化合物专利届满，加上系列新的农药登记、生产、销售、经营、使用等新政策的发布与实施助推，对于国内农药企业而言此时对苯菌酮等类似农药品种进行密切关注具有重要意义。

介于此，今天为大家介绍一种以2-甲氧基-6-甲基苯甲酸为原料，经溴化、酰氯化反应后与3，4，5-三甲氧基甲苯反应制得苯菌酮的合成工艺，对苯菌酮的开发感兴趣的企业可以参考：

1. 原料/试剂

2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(98.5%，武汉顶辉化工有限公司)；溴素( 99. 5%)、磺酰氯( 98%)、四氯化钛(99.9%)、3，4，5-三甲氧基甲苯(98%)(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；其他试剂均为分析纯。

2. 合成路线

2.13-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸( 2) 的合成

在100 mL 三口烧瓶中将16. 6 g( 0. 1 mol) 2-甲氧基-6-甲基苯甲酸( 1) 溶解在30 mL 二氯乙烷溶液中，加入0. 8 g( 14. 3 mmol) 干燥铁粉，降温至5 ℃，将17. 6 g( 0. 11 mol) 干燥溴素放入滴液漏斗中，加装无水氯化钙干燥管，接着加入1 mL 溴素，快速搅拌至反应液呈红色且玻璃瓶壁出现腐蚀状，再于2 h 内缓慢滴入其他溴素，升至室温后反应约2 h，液相跟踪至原料转化完全。反应液倒入冰水中，分层，有机相用20 mL( 20%) 碳酸氢钠水溶液冲洗至近中性，用无水硫酸钠干燥有机相，脱除溶剂，得淡黄色固体，经乙醇重结晶得23. 8 g白色固体，HPLC 含量为98. 1%，收率为95. 3%，m. p．161 ～163℃，1HNMＲ ( CDCl3，400 MHz) ，δ: 7. 64( d，1H，J = 6. 4Hz) ; 6. 70( d，1H，J = 6. 3 Hz) ; 3. 63( s，3H) ; 2. 26( s，3H) 。13CNMＲ ( CDCl3，100 MHz) ，δ: 171. 2，154. 7，134. 2，132. 3，115. 6，113. 9，108. 8，54. 6，22. 0。

2.2 3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯( 3) 的合成

在100 mL 反应瓶中加入24. 5 g( 0. 1 mol) 化合物2和20 mL 磺酰氯，氮气保护下加热回流反应3 h，液相跟踪至原料转化完全，蒸馏回收过量的磺酰氯，残余的25. 6 g 红棕色液体为化合物3，取样加入乙醇成酯后经液相分析，含量为5%，收率为94. 6%，直接投入下一步反应。

2.3 苯菌酮的合成

将20. 0 g( 0. 11 mol) 3，4，5-三甲氧基甲苯溶于30 mL 二氯乙烷中，降至0 ℃左右，加入0.4g( 2 mmol) TiCl4，取26. 4 g( 0. 1 mol) 上一步反应的化合物3 置于滴液漏斗中，于3 h 内缓慢滴入。滴完后升至室温继续搅拌3 h，整个反应过程中持续通入氮气，排出产生的氯化氢气体。反应完成后，将反应液倒入冰水中，分层，有机层用卤水冲洗，干燥有机相，脱除溶剂得粗品，经甲醇重结晶得35. 7 g 白色固体，收率为85. 5%，HPLC 含量为98. 1%，m. p．99 ～100 ℃，。1HNMＲ ( CDCl3，400 MHz) ，δ: 7. 47( d，1H，J = 6. 0 Hz) ; 6. 60 ( d，1H，J = 6. 0 Hz)；6. 47( s，1H) ; 3. 81( s，3H) ; 3. 67( s，3H) ; 3. 54( s，3H) ; 3. 38 ( s，3H) ; 2. 46 ( s，3H) ; 2. 24 ( s，3H) 。13CNMＲ ( CDCl3，100 MHz ) ，δ: 194. 6，158. 9，155. 5，151. 9，138. 1，134. 2，130. 6，129. 5，117. 8，114. 3，108. 7，107. 3，104. 1，60. 3，59. 4，55. 1，53. 9，22. 3，21. 4。

3. 结果与讨论

3.1 催化剂对溴化反应的影响

3.2 溶剂对溴化反应的影响

苯环上的溴化反应一般会选择非极性溶剂，对常用的溶剂冰醋酸、四氯化碳、二硫化碳、DMSO( N，N-二甲基亚砜) 、氯苯等进行了筛选，结果如表2 所示。二氯甲烷和二氯乙烷收率相当，但二氯乙烷沸点更高，更易回收，因此选择二氯乙烷为溶剂。

3.3 氯化试剂对酰氯化反应的影响

3.4 催化剂对傅克反应的影响

傅克酰基化反应是在路易斯酸作催化剂条件下，使3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯的酰基与3，4，5-三甲氧基甲苯上的氢完成酰化反应。苯环上含有3 个甲氧基作供电基团，因此该反应较易完成。对常用的路易斯酸催化剂进行了筛选及量的优化，结果如表4 所示。由表4 可知，选用四氯化钛为催化剂最为合适，此时酰氯反应完全，收率最高。

3.5 催化剂用量对傅克反应的影响

该步反应中催化剂的使用是为了促使傅克反应能更有效地完成。催化剂投入量过多，造成浪费，同时也可能生成更多的副产物; 投入量过少，起不到有效的催化作用。对四氯化钛的用量进行优化，结果如表5 所示。当四氯化钛投料量为2 mmol 时，收率最高。

4. 结论

通过对溴化反应中催化剂和反应溶剂的优化，确定了最优组合条件，使得溴化收率达95%，纯度达98%。通过对氯化试剂进行筛选，实现了无溶剂、后处理简单的反应条件，酰氯化反应收率为94%。通过对路易斯酸催化剂的对比和用量优化，采用液体催化剂四氯化钛，使傅克反应收率达85%。本工艺路线反应条件温和、合成操作及后处理简便、工艺环保，对苯菌酮的合成工艺开发具有参考价值。

苯菌酮具有较好的市场前景，对于国内企业具有较大的吸引力，就登记的角度来看，目前还是新农药，如果有企业感兴趣需要实时关注在国内的发展情况及各项相关信息。如果有企业对其登记有意向可以与辉胜联系（贵宾热线010-65017886）进行实时沟通交流。

献：叶昌伦，何冀川.苯菌酮的合成工艺,化学试剂，2017，39( 12) ，1364～1366; 1370