化三步为一步：无需使用保护基，氨基酸可直接酰胺化

在天然产物及复杂药物分子的合成研究中，合理缩短其合成路线、有效提高每一步反应的收率一直是大家追求的目标，但有时候并不能如人所愿。例如，在设计给定分子的合成路线时，保护基的引入及消除通常是人们无法回避的问题。有些保护基是目标结构的重要组成部分，而大多数情况下，受限于某种反应的化学选择性，使用上述策略实属无奈的选择。由于单个保护基的引入/消除至少会增加两步反应，这种操作最直接的影响便是使合成过程更加繁琐，加之无论相应的化学转化何等高效，人们也很难定量地得到对应的产物，由此导致总体收率下降。

早在20世纪中叶，有人便开始探索“无保护基（protecting-group-free, PGF）”策略来提高天然产物的合成效率。1968年，彼时任职美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的Samuel J. Danishefsky教授 道了外消旋广藿香醇（patchouli alcohol）的合成工作。他将双烯类化合物 5与甲基乙烯酮 6混合，通过Diels-Alder反应形成关键的桥联双环碳骨架结构 7，经后续转化得到最终产物。可以发现，整个过程并未使用任何保护基，主要在于各个反应中间体包含的官能团均较少，相应的官能团彼此之间也不存在竞争反应。

不过，绝大多数情况下人们并没有如此幸运，加之早年的有机合成领域研究尚不成熟，对于特定的化学转化，可供选择的方法十分有限，高温、强酸碱等苛刻的反应条件常常无法规避，想要实现无保护基的合成过程近乎天方夜谭。而随着有机合成方法学的不断发展，人们开始能在更加温和的条件下完成相应的官能团转化，反应效率同样也得以提高，“无保护基”的概念才逐步深入人心。

其实，设计无保护基的合成过程本身也是在寻找一种对不同官能团区分度更好的试剂来提高反应的化学选择性。以羰基化合物转化为醇的还原反应为例，经典的金属氢化物 LiAlH 4 不仅可用于还原醛/酮，还能与活性更弱的酯、酰胺、腈等发生反应，假使将这种试剂用来还原同时包含上述官能团的分子，自是会带来毁灭性的灾难。为此，人们又对 LiAlH 4 的结构进行调整，将其中一个或几个氢负离子换作烷氧基（ LiAlH x (OR) 4-x ，x = 1, 2, 3，如 LiAl(O t Bu) 3 ），此时可降低其还原活性，在酯基、酰氨基等基团的存在下无需对其进行保护基修饰，便能选择性还原醛/酮羰基。另外，还有人借鉴酶催化过程的专一性，设计出特定结构的催化剂，建立了仿生合成反应，通过催化剂与底物之间微妙的空间及电子相互作用完成选择性的官能团转化，亦不失为一种良策。

今天要介绍的内容与氨基酸的无保护基胺化有关，英国伦敦大学学院（University College London）的Tom D. Sheppard教授在2016年 道了一种可直接实现该类化合物羧基胺化的方法。反应中只需加入一种添加剂 B(OCH 2 CF 3 ) 3 ，便可省去保护基引入/消除的操作，能将以往三步反应方能完成的转化过程缩短为一步，大大提高了合成的效率。

提到氨基酸，很多人都会不假思索地想到它是构成蛋白质的基本单元。这类结构还是各种天然产物及药物分子的重要合成砌块，其羧基胺化形成的氨基酰胺同样具有特殊的生物活性。下图便展示了部分包含氨基酰胺结构的药物分子，如可用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶4（DPP-IV）抑制剂sitagliptin、改善充血性心力衰竭的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂ramipril。

不过，氨基酸包含氨基、羧基两个活性基团，可发生两分子线性自缩合形成二肽，也可两分子环化得到哌嗪二酮，甚至还能多分子缩合得到相应的多聚体。假使直接将其与另一种胺类化合物混合，可能会伴随着大量复杂的产物。早年想要完成上述结构的构建至少需三步反应，其间保护基的引入、消除便占两步，即首先对氨基进行叔丁氧羰基（Boc）、芴甲氧羰基（Fmoc）或苄氧羰基（Cbz）修饰形成氨基甲酸酯中间体，游离的羧基再与给定的胺类底物缩合，最终在特定条件下消除上述氨基保护基。

为了简化以上流程，有人也曾考虑发展无保护基的合成方法。例如，荷兰乌得勒支大学（Utrecht University）的R. M. J. Liskamp教授团队从L构型的苯丙氨酸出发，先后以廉价易得的 Me 2 SiCl 2 、BF 3 ·OEt 2 作为添加剂，能一锅两步得到对应的氨基酰胺产物。这两种添加剂可分别与苯丙氨酸螯合形成五元环中间体，保护氨基的同时又能对羧基进行活化，提高其与一级胺类亲核试剂的反应活性。不过，这类方法仅在个别底物参与反应时效果较好，适用范围十分有限。

德国莱比锡大学（Universit?t Leipzig）的Klaus Burger教授则使用六氟丙酮（HFA）作为添加剂，同样可实现α-氨基酸的无保护基胺化。HFA的作用机制与 Me 2 SiCl 2 、BF 3 ·OEt 2 类似，即可与氨基酸形成五元环活性物种。但相比之下，前者参与胺化反应的效率更高，普适性也更好。除了α-氨基酸，HFA还可用于α-羟基羧酸、α-巯基羧酸等其他α-杂原子取代羧酸的胺化。美中不足的是，HFA在室温下为气体，且毒性强，操作时需格外小心，加之成本较高，由此也限制了其大规模的应用。

2011年，Tom D. Sheppard教授便发现 B(OCH 2 CF 3 ) 3 在羧酸的直接胺化反应中具有出色的表现。其实，硼酸（酯）（如 B(OMe) 3 ）可有效促进羧酸与胺的缩合早已不是什么新鲜事，但相比此前 道的工作， B(OCH2 CF3 )3 作为添加剂能在更短的时间内、以更高的产率得到目标产物，底物适用性也更广泛。一系列不同的羧酸均能顺利发生反应，其中不乏包含各种杂环结构的底物，一级、二级胺都可作为亲核试剂高效参与缩合。另外，该反应还有一个明显的优势：由于整个转化过程简单、高效，反应后的粗产品体系可直接使用商品化的树脂材料进行过滤，除去含硼副产物与痕量未缩合的反应物，干燥后除去溶剂便得到最终的纯品产物，从而省去了淬灭、萃取、柱层析纯化等后处理流程，操作起来更加方便。

考虑到 B(OCH 2 CF 3 ) 3 也可与α-氨基酸螯合形成类似的五元环结构，他进一步尝试将这种试剂用于α-氨基酸与胺类化合物的直接缩合。经过条件优化，苯丙氨酸（ 1b）与苄胺（ 2）混合能以高达90%的收率得到α-氨基酰胺类产物，丙氨酸（ 1a）作为底物也可以良好的收率达到同样的目的。相比之下，以往应用颇为频繁的 B(OMe) 3 参与反应的效果则不尽如人意。

Tom D. Sheppard教授还考察了在 B(OCH 2 CF 3 ) 3 的作用下，其他结构α-氨基酸与正丙胺直接胺化的反应情况，其中MeCN或CPME（环戊基甲醚）用作溶剂。该方法具有良好的官能团兼容性，大多数情况下反应都能以良好至优异的收率得到目标缩合产物，自缩合副产物得到了很好的抑制。他还以苯丙氨酸（ 1b）与亮氨酸（ 1e）为例演示了克量级的合成过程，扩大反应规模对其结果没有明显的影响。对于不同的胺亲核试剂，一级或环状的二级脂肪胺都能高效参与反应。假使胺的沸点较低，反应后亦可参考上 提及的树脂过滤的方法对粗产品进行提纯，简化后处理流程。

B(OCH 2 CF 3 ) 3 的合成方法十分简单，人们可从BBr 3 出发，在-78 ℃的低温条件下与CF 3 CF 2 OH混合，随后蒸馏纯化便可制得；或者选择更为廉价的B 2 O 3 作为原料，与CF 3 CF 2 OH混合后加热回流，同样能获取这种化合物。相比之下，后者的产率较低，但操作起来更加方便，加之CF 3 CF 2 OH也能回收利用，因而更适合大规模的制备。当然，B(OCH 2 CF 3 ) 3 目前也实现了商品化，获取渠道十分广泛。感兴趣的读者不妨来试试这种试剂，在解决氨基酸直接胺化的问题时或许能派上用场。

参考资料

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