Green Chem.：一种高效的羧酸和胺直接合成酰胺的策略（硅烷介导）

Green Chem.：一种高效的羧酸和胺直接合成酰胺的策略（硅烷介导）

导读

近日，加拿大瑞尔森大学（Ryerson University）Marc J. Adler课题组在 Green Chemistry 发表论 ， 道了一种简单且高效的合成酰胺的方法，通过使用二苯基硅烷与 N -甲基吡咯烷（NMPi），即可实现胺和羧酸直接合成酰胺化合物，且不受空气或水分的影响。并具有广泛的底物范围以及良好的官能团耐受性。此外，克级实验进一步证明了反应的实用性。

Efficient and Accessible Silane-Mediated Direct Amide Coupling ofCarboxylic Acids and Amines

Melissa C. D’Amaral,a Nick Jamkhou,a and Marc J. Adler*

Green Chem . ASAP DOI:10.1039/D0GC02833A.

正

酰胺作为有机化学中常见的官能团，同时市场上25％的药物均包含酰胺键（包括所有肽类药物和销售前六种小分子药物中的每一种），因此含酰胺骨架的化合物具有重要的价值。羧酸与胺缩合反应作为制备酰胺最直接的方法，虽然只产生水作为废物，但不存在其他试剂或催化剂的情况下，需在苛刻的条件下才能反应，从而导致一些敏感性基团不能与体系兼容。为了解决此类问题，已开发出多种替代的策略。如使用高反应性的亲电羧酸衍生物（如酰氯），但存在一定的副反应以及需要额外的合成步骤。而使用化学计量偶联剂（如碳化二亚胺，脲阳离子/季膦盐或苯并三唑等）对羧酸进行原位预活化，虽然效率很高，但存在原子经济性差、产生有毒的副产物、反应条件苛刻、试剂昂贵等。为了提高原子经济性，也使用其它的催化剂（如有机硼化物、金属配合物等）直接合成酰胺的方法，但也存在效率低、水敏感、底物范围窄、金属毒性等问题。尽管酰胺的合成方法已取得一定的成果，但对于绿色、安全、有效和实用的合成方法仍有待开发。

从绿色角度来看，有机硅烷是有机合成中极具吸引力的试剂，并可作为酰胺的偶联剂，并可与常见的官能团和广泛的反应条件兼容。在过去的几年中，硅烷介导的偶联反应在不断地被探索（Figure 1）。Braddock和Lickiss等[1] 道了正硅酸甲酯（TMOS）作为直接酰胺化的高效偶联试剂。Denton[2]和Blanchet[3]等使用苯基硅烷形成酰胺作为产物或中间体。Charette等 道了两种高效的方法，分别使用9-硅芴基二氯化物[4]和二苯基硅烷[5]作为酰胺偶联剂。虽然已取得一定的成果，但也存在一定的弊端，如需无水和惰性气体保护、反应时间过长、高温条件等。因此，为了克服这些问题，加拿大瑞尔森大学Marc J. Adler课题组 道了一种高效、简单且实用的方法，使用合适的硅烷基偶联试剂，即可实现未活化的羧酸和胺直接合成酰胺化合物，同时，反应不受空气和水气的影响，只生成H2和硅氧烷作为副产物。

总结

加拿大瑞尔森大学Marc J. Adler课题组 道了一种简单且高效的方法，通过使用二苯基硅烷与 N -甲基吡咯烷（NMPi），可实现未活化胺和羧酸直接偶联，从而以高收率合成酰胺化合物，且不受空气或水分影响，并具有广泛的底物范围以及良好的官能团耐受性。此外，克级实验进一步证明了反应的实用性。

Diphenylsilane

产品编码D2820

CAS RN775-12-2

1-Methyl-2-pyrrolidone (Low water content)

产品编码M3055

CAS RN872-50-4

纯度/分析方法>99.0%(GC)

参考 献

• [1] D. C. Braddock, P. D. Lickiss, B. C. Rowley, D. Pugh, T.Purnomo, G. Santhakumar, S. J. Fussell, TetramethylOrthosilicate (TMOS) as a Reagent for Direct Amidation ofCarboxylic Acids, Org. Lett., 2018, 20 (4), 950–953.
• [2] (a) K. G. Andrews, D. M. Summers, L. J. Donnelly and R. M.Denton, Catalytic reductive N-alkylation of amines usingcarboxylic acids, Chem. Commun ., 2016, 52 (9), 1855–1858.(b) E. L. Stoll, T. Tongue, K. G. Andrews, D. Valette, D. J.Hirst and R. M. Denton, A practical catalytic reductiveamination of carboxylic acids, Chem. Sci. , 2020, 11 (35),9494–9500.(c) K. G. Andrews, R. Faizova and R. M. Denton, A practical andcatalyst-free trifluoroethylation reaction of amines usingtrifluoroacetic acid, Nat. Commun ., 2017, 8 , 1–6.(d) K. G. Andrews and R. M. Denton, A more critical role forsilicon in the catalytic Staudinger amidation: Silanes as noninnocentreductants, Chem. Commun ., 2017, 53 , 7982–7985.
• [3] E. Morisset, A. Chardon, J. Rouden and J. Blanchet,Phenysilane and Silicon Tetraacetate: Versatile Promotorsfor Amide Synthesis, Eur. J. Org. Chem ., 2020, 2020 (3), 388–392.
• [4] S. J. Aspin, S. Taillemaud, P. Cyr, A. B. Charette, 9-Silafluorenyl Dichlorides as Chemically Ligating CouplingAgents and Their Application in Peptide Synthesis, Angew.Chemie Int. Ed., 2016, 128 , 14037–14041.
• [5] M. Sayes, A. B. Charette, Diphenylsilane as a couplingreagent for amide bond formation, Green Chem., 2017, 19 , 5060–5064.