9月17日，北京大学未来技术学院分子医学研究所陈雷研究组解析了人源sGC全长蛋白与刺激剂YC-1和riociguat以及激活剂cinaciguat复合物的高分辨结构，揭示了小分子药物与sGC相互作用模式，并阐明了药物的激活机制。该 章发表于Nature Communications杂志 (全 链接https://www.nature.com/articles/s41467-021-25617-0)。
一氧化氮（NO）作为一种气体信号分子，在诸多生理过程中发挥重要作用，包括但不限于血管舒张、血小板凝集、神经信号传递和呼吸作用等。NO也是第一个信号通路被完整描述的动物自身合成的气体信号分子。以心血管系统为例，血液流动产生的剪切力等刺激使得血管内皮细胞内的钙离子浓度升高，从而促进钙调蛋白激活一氧化氮合酶生成NO。随后NO通过自由扩散作用进入邻近的平滑肌细胞，结合并激活胞内的一氧化氮受体——可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，催化GTP环化为cGMP。cGMP作为第二信使，作用于下游多个效应蛋白如PKG来影响诸多生理过程。在此信号通路中，sGC作为NO受体，对信号的接收和放大具有关键作用，是重要的药物靶点。目前，靶向sGC的药物riociguat（利奥西呱）在临床上用于治疗肺动脉高压。今年1月，vericiguat（维利西呱）被美国FDA批准用于治疗心衰。
sGC是异源二聚体蛋白，由α和β两个亚基组成，每个亚基包含4个结构域：H-NOX、PAS、 CC和催化结构域。2019年陈雷研究组解析了人源sGC全长蛋白在静息状态结构和NO结合的激活状态结构。这些结构显示β亚基的H-NOX结构域含有一个可结合NO的亚铁血红素。NO结合会引起H-NOX结构域和整个蛋白分子的构象变化，使得sGC由静息状态转变为高活力激活状态。在病理状态下，亚铁血红素可被氧化成三价铁血红素，导致sGC不能结合NO，并处于低活力状态，阻碍了NO信号的传递。此外，三价铁血红素与sGC的亲和力很弱，易丢失5。sGC的活力降低与很多疾病密切相关。因此提高sGC活力以增强NO下游信号可用来治疗高血压等疾病。
目前用于提高sGC活力的小分子药物可分为两类：一类是刺激剂，结合含有亚铁血红素的sGC，与NO协同激活sGC，适用于sGC功能正常但上游NO较少的情况，riociguat和vericiguat均属于此类小分子；另一类是激活剂，可结合含有三价铁血红素或不含血红素的sGC并将其直接激活，适用于氧化导致的sGC功能受损6,7。尽管提高sGC活力的小分子药物有重要的治疗作用，但其如何与sGC相互作用并激活sGC仍不清楚。
图1：sGC与NO和riociguat或YC-1复合体的结构
图2：sGC与cinaciguat复合体的结构
该研究揭示了sGC与YC-1类型的刺激剂和cinaciguat类型的激活剂结合并激活sGC的分子基础，为进一步优化和开发激活sGC的小分子药物奠定了基础。此两种类型的小分子均结合在非催化结构域，别构激活了sGC，也进一步验证了伸展构象与高活力sGC之间的关联，以及sGC激活过程中由弯折到伸展构象变化的重要性。
图3：刺激剂和激活剂激活sGC模式图
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