铜绿假单胞菌下呼吸道感染的治疗相关问题

单位： 复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科

摘要

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa ，PA）是下呼吸道感染（lower respiratory tract infections，LRTI）的重要且常见的革兰阴性病原体之一，可引起重度医院获得性感染（尤其是对于免疫功能受损患者），常对抗菌药物耐药而使治疗方案的选择更为复杂，并且伴有高病死率。PA所致LRTI的治疗有其特殊之处，具体表现在以下3个方面。

一、PA LRTI的疾病谱广泛，治疗目标各有不同

LRTI是指传导性气道的感染，如急性气管-支气管炎、慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重、细支气管炎、支气管扩症（简称支扩症）和肺囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）继发感染等；广义的LRTI还包括肺实质感染（指具有气体交换功能的呼吸单位的感染，如肺炎）和胸腔感染。PA可导致所有上述类型的LRTI。

根据PA对机体影响的持续时间，可以分为急性PA LRTI和慢性PA LRTI。急性PA LRTI的类型主要有肺炎和基础肺病的急性加重期，前者包括医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）、呼吸机相关肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）、社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）、免疫抑制患者肺炎、急性肺脓肿、脓胸等，后者主要包括慢阻肺急性加重、支扩症急性期、CF急性感染期等。正如《 中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版） 》（简称2022版共识） ［ 1］ 中所指出的，对于PA引起的急性感染，治疗目标包括症状和体征缓解或消失，实验室检查基本恢复正常，感染部位的病原菌清除，后期影像学随访病灶明显消散。主要根据症状、体征以及与感染相关的外周血C反应蛋白、降钙素原、白细胞和中性粒细胞等实验室指标显著好转而结束抗菌治疗。值得强调的是，相较于PA根除，症状改善是急性PA LRTI停用抗菌药物更为重要的指标。一般而言，若初始治疗反应好，疗程为7~8 d ［ 2, 3, 4］ 。如果患者处于粒细胞减少等免疫低下状态、并发血流感染、初始疗效差或有支扩症的肺部结构破坏，可以延长疗程至10~14 d。

慢性PA LRTI则是指1年内从下呼吸道标本中分离出PA≥2次（至少间隔3个月），并有感染的临床表现。慢性PA LRTI多有局部结构异常的基础，即为支扩症等结构性肺病合并PA持续感染，随着疾病的进展往往形成生物被膜和耐药菌感染，从而给治疗带来困难 ［ 5］ 。因此，对于有支扩症、慢阻肺等慢性肺部基础疾病的患者，在治疗上更应以整体观念考虑，力争控制当下症状并降低远期加重风险、延长生命。相应地，根据病程所处阶段，治疗目标也有不同：（1）对于急性加重期合并PA感染的患者，停药指标仍参考急性PA感染。（2）由于PA一旦滞留易形成生物被膜，因此有支扩症、CF等结构性肺病的患者应定期（如每3~6个月1次）进行痰培养以早期发现PA感染。在病程中首次分离出PA时，应实施积极的病原体清除治疗，此时需给予长疗程抗菌治疗，一般为2周的口服或静脉治疗继以4~12周的吸入治疗。（3）对于中重度支扩症每年急性加重≥3次的患者或者急性加重对患者健康影响较大时，治疗目标为预防急性加重频次及严重度，为此可选择长疗程口服大环内酯抗菌药物或周期性吸入抗菌药物抗PA治疗。若患者为PA慢性感染，则优先选择后者 ［ 6, 7］ 。

二、抗PA抗菌药物的选择以及用法

抗菌药物的疗效主要取决于两个因素：（1）药物对致病菌的抗菌活性，（2）药物在感染部位的组织穿透性和滞留时间。因此，在PA LRTI的抗菌治疗中，应选择抗PA活性好、且在肺内有充分浓度的药物。一项评估头孢洛扎/他唑巴坦对比基于氨基糖苷类或黏菌素的方案的多中心研究显示，在200例多重耐药PA（multidrug resistant PA，MDR-PA）或广泛耐药PA（extremely drug resistant PA，XDR-PA）患者（重症占69%，机械通气占63%）中，头孢洛扎/他唑巴坦组单药治疗高达85%（对照组仅28%），但临床治愈显著高于对照组（ OR =2.63，95% CI 为1.31~5.30），急性肾损伤的发生风险更低（ OR =0.08，95% CI 为0.03~0.22） ［ 8］ 。该研究结果说明，如果使用敏感药物且组织浓度充分，即便是重症患者的耐药PA感染，单药治疗也能取得满意疗效。值得注意的是，为了使药物在感染部位达到一定浓度并持续足够时间，针对PA的抗菌治疗同样应遵循药代动力学（pharmacokinetics，PK）/药效动力学（pharmacodynamics，PD）原则给予充分的剂量，例如哌拉西林/他唑巴坦的抗PA方案在肾功能正常的患者推荐为4.5 g/次，每6小时1次（3 h延长输注）。

评估候选药物对致病PA是否敏感的难点在于：（1）在经验性治疗中合理评估耐药性：依据是当地流行病学数据、患者个体的耐药菌感染危险因素。特别强调对于轻中症患者，应努力做到避免不必要的广谱和联合抗菌药物使用。（2）在目标治疗中，判断分离菌是否为治疗的目标菌：即鉴别分离菌为感染、定植抑或是污染，这在2022版共识中给予了详细阐述，期待对读者有所帮助。（3）药敏 告的解读：目标治疗的原则是根据药敏 告选择敏感药物治疗。但是由于PA耐药机制复杂，适应性耐药机制可能造成体内-体外的不一致，该现象较多出现于慢性感染和生物被膜感染，因此应根据基础疾病、抗菌药物应用史、细菌体外药敏和初始针对性治疗结果进行综合判断。同时，药敏表型有助于推断耐药机制，从而帮助选择抗菌药物，详见2022版共识的“耐药机制”部分。（4）对于目前无法做药敏测试的药物，其敏感性可以根据耐药监测数据以及药物的抗菌活性特点推断。例如同为新型酶抑制剂复合制剂，美罗培南/法硼巴坦对于耐碳青霉烯PA（carbapenem-resistant PA，CRPA）和难治性耐药PA（difficult-to-treat resistant PA，DTR PA）的活性显著弱于头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦 ［ 9］ 。

药物的PK特性是影响其疗效和用法的重要因素，这在LRTI体现在以下几点：（1）黏菌素类和氨基糖苷类药物尽管抗PA活性较好，但是静脉给药时在肺内药物浓度不足，因此仅作为联合治疗的一个组成部分。（2）对于选择有限的耐药菌感染或者慢性PA感染，黏菌素类和氨基糖苷类药物吸入给药是提高局部药物浓度的一个有效方法 ［ 7］ 。

三、非抗菌治疗在PA LRTI照护中的重要作用

免疫调节、营养支持、痰液引流等非抗菌措施在LRTI的治疗中起着重要作用。同时，对于结构性肺病合并PA慢性感染，气道廓清技术（airway clearance techniques，ACT）能有效改善患者生活质量和预后 ［ 10］ ，是治疗的重要组成部分。

生物被膜在慢性PA LRTI起着重要作用，因此在这些患者中可尝试针对生物被膜的治疗。目前临床可使用的策略是大环内酯类药物小剂量长程治疗。14元环与15元环大环内酯类药物在体外通常并无抗PA活性，但临床研究显示其有临床获益，机制可能在于其抗炎特性或改变PA表型。在阿奇霉素等大环内酯类药物小剂量长程治疗的实施中，应注意排查非结核分枝杆菌感染。此外，有研究提示长期口服阿奇霉素可能会拮抗妥布霉素的疗效，机制可能在于前者可诱导PA外排泵的表达 ［ 11］ ，因此长期阿奇霉素治疗的患者发生急性加重时，应谨慎选择妥布霉素治疗。生物被膜的形成机制复杂，涉及细菌黏附和聚集、密度感知系统调控等多个环节；针对不同的环节，目前在研发中的干预方法包括抗菌肽，密度感知系统调节剂、毒力因子抑制剂、光动力疗法等 ［ 12］ 。

参考 献（略）