EMA更新《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指导原则》

EMA于2019年3月6日发布新的《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指导原则》，替代《药物开发指导原则》(CPMP/QWP/155/96) 附件“灭菌方法选择决策树” (CPMP/QWP/054/98)；以及《兽用药品的药物开发》(EMEA/CVMP/315/98) 指导原则附件“灭菌方法选择决策树” (EMEA/CVMP/065/99)。该 件将于2019年10月生效执行。

该指导原则提供了关于选择适当的无菌产品灭菌方法、支持成品生产所需的开发和生产数据的指南，以证明所选灭菌过程的适用性。适用于人用和兽用化学和生物制剂产品，但不适用于免疫类兽用药品。针对人用前沿药物（ATMPs）的特性，该指导原则中提供的建议可能需要进行调整。

该指导原则中的概念仅涉及细菌、真菌和细菌内毒素的不存在或去除。可能污染产品的病毒、支原体、朊病毒和其他外来因子的不存在去除、去除或失活未作正式讨论。对于病毒验证可参考指南“病毒验证研究：验证病毒灭活和去除的研究设计、贡献和解释”（CPMP/BWP/268/95）。

该指导原则包括引言、范围、法律依据、一般要求（包括对无菌药品和无菌组分的生产要求、蒸汽灭菌、干热灭菌、电离辐射灭菌、气体灭菌、除菌过滤、无菌生产工艺）、无菌活性物质和无菌辅料以及无菌包装材料生产质量管理原则和指南、灭菌方法选择、灭菌方法决策树和有关名词术语、参考 献。理解和执行该指导原则，应结合“关于与人用药品相关准则第2001/83/EC号”、“关于兽用药品的指令第2001/82/EC号（修订版）”、现行欧洲药典、其他相关指令和法规以及所有相关委员会、ICH和CXMP指导原则、问答 件和EMA 站 (www.ema.europa.eu) 上链接或发布的其他 件等。

原 刊登于《国际药品检查动态研究》第4卷 第2期 （总第17刊），2019，P4。

指南解读如下：

一般要求：

• 应指定灭菌前的生物负荷控制标准。
• 应规定组件和待灌装溶液的生物负荷和细菌内毒素（如适用）的接受标准。
• 如果使用二级容器 (例如用于保持输液袋或泡罩外部无菌的外袋), 应说明包装过程, 包括风险评估, 因为它可能会影响成品的无菌性;例如, 在内包装容器和二级容器之间残留水分。应提供关于何时 (灭菌前或灭菌后) 进行包装步骤以及所采用的任何无菌技术的信息。工艺应从微生物的角度加以证明。如果使用二级容器意味着需要对成品进行额外的灭菌, 则应在无菌保证和对成品质量的任何潜在影响方面进行论证。

蒸汽灭菌：

• 所有蒸汽灭菌工艺都要求最低杀灭力为 F0≥8分钟, 最低工艺温度为110°C。
• 如果使用F0作为监测工艺杀灭力的额外控制, 则应说明 F0, 并由温度传感器测量的最低温度来确定 F0。
• 成品温度低于115°C的蒸汽灭菌保持阶段是一种特殊情况, 应进行论证
• 如果 F0 的测定中包括低于110°C 的温度 (在加热和冷却过程中), 则应进行论证。
• F0＜8可以作为无菌加工的终端热处理，不应作为不良无菌生产操作的补偿。有没有无菌加工终端热处理在无菌工艺部分的要求是一样的。
• 尽管使用过度杀灭，也应定义灭菌前的生物负荷水平（≤100 CFU/100ml），对于蒸汽灭菌前的生物负荷水平要求如下：

• 对于F0＜8的工艺，要求待处理溶液的生物负荷≤0CFU/100ml
• 如所使用生物指示剂D值＜1.5min，应对灭菌前生物负荷进行鉴定，并确认其耐热性。应论证灭菌阶段开始和结束，即记录F0的开始和结束
• 对于采用过杀的灭菌程序，需证明微生物下降12个log.

干热灭菌：

• 对于肠外成品制剂, 在没有进一步理由的情况下, 最大生物负荷为 100 CFU/100 g 或 100 CFU/100 毫升。
• 对于非肠外给药的活性物质和成品, 最大生物负荷为 10 CFU/g或 10 CFU/ml。
• 在温度大于220°C 的情况下，可将耐热内毒素的3个log下降值作为验证标准。

电离辐射灭菌：

• 要求吸收剂量≥25 kGy。其他剂量如经论证和验证可实现sal≤10-6也可以。

气体灭菌：

• 一般来说, 只有在没有其他灭菌方法的情况下, 气体灭菌才是可以接受的。
• 气体灭菌可对材料表面进行灭菌。它主要用于对包装材料和设备进行灭菌, 因此只包括在容器的决策树中。
• 应证明气体清除过程的有效性
• 对多孔装载 (如干粉) 进行气体灭菌是不可接受的,除非其他灭菌方法不可行, 并经科学论证。
• 在气体灭菌之前, 活性物质或辅料应在无菌条件下进行无菌过滤和结晶, 以最大限度地减少微生物在晶体中的吸收和包裹。
• 参数放行对于气体灭菌是不可接受的
• 对于环氧乙烷灭菌，应有风险评估考虑已知的残留遗传毒性杂质 (如环氧乙烷和卤化乙烯醇)。应根据ICH M7进行评估。
• 在不适用 ICH M7限制的情况下, 环氧乙烷灭菌产生的有毒气体残留限值

除菌过滤：

• 除菌过滤器的完整性应在使用前通过测试进行确认, 除非有明确的证明和验证, 并应在使用后立即通过在线测试进行确认。
• 在大多数情况下, 过滤前生物负荷测试可以接受≤ 10 CFU/100 ml (总需氧菌计数)。
• 在使用预过滤器的情况下，如果由于已知具有固有微生物污染的起始材料, 在预过滤前生物量限制高于 10 CFU/100 ml 可能是可以接受的。在这种情况下, 应证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到≤10CFU/100 ml 的生物负荷。
• 应规定从溶液制备到除菌过滤之间的最长时间
• 过滤时间超过24小时应进行论证
• 如果无菌过滤散装溶液未在24小时内灌入最终产品容器, 除非有正当理由, 否则应在灌装前重新进行除菌过滤。
• 保持时间应进行充分的论证。

吹灌封-无菌工艺：

• 在无菌处理产品使用吹灌封技术的情况下, 应提供验证数据总结, 以确认所生产的容器是无菌的。验证应使用具有适当耐受性的生物指示剂, 证明容器表面的SAL≤10-6。
• 应控制用于制造吹灌封容器的材料的生物负荷。

灭菌工艺选择决策树：

• 对于溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树：

• 非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树：

• 指南较之上一版增加了容器灭菌工艺选择的决策树

指南将于2019年10月1日起生效。

该指南已由GMP办公室翻译组组织翻译，点击“阅读原 ”下载中英 版。