阿尔茨海默病(AD)是老年人痴呆症和神经退行性变的最常见原因，其特征是记忆力以及执行和运动功能退化。阿尔茨海默病的神经病理学特征包括神经原纤维缠结、成对螺旋丝和淀粉样斑块。微管相关蛋白Tau是神经营养因子的主要组成部分，其突变导致其在AD中过度磷酸化。
硫化氢的典型特征是有毒，腐蚀性和臭鸡蛋味，而约翰霍普金斯大学医学院的研究人员们很快就会改头换面。在小鼠的实验中，研究人员表明，这种难闻的气体可能有助于保护衰老的脑细胞免受阿尔茨海默氏病的侵害。生物化学反应的发现使之成为可能，这为开发新的抗神经退行性疾病药物打开了大门。
1月11日，约翰·霍普金斯大学医学院Bindu D. Paul教授团队将该研究结果发表在《PNAS 》上 “ Hydrogen sulfide is neuroprotective in Alzheimer ’s disease by sulfhydrating GSK3β and inhibiting Tau hyperphosphorylation ”（ 硫化氢在阿尔茨海默病中的神经保护作用是通过巯基化GSK3β和抑制Tau过度磷酸化 ） 。
Bindu Paul教授说：“我们的新数据使用硫化氢和细胞内的其他气态分子将衰老，神经退行性变和细胞信号牢固地联系在一起。”人体自然会产生少量的硫化氢，以帮助调节从细胞代谢到血管扩张的整个人体功能。迅速发展的气体传输领域表明，气体是主要的细胞信使分子，在大脑中尤为重要。但是，与传统的神经递质不同，气体不能储存在囊泡中。因此，气体通过非常不同的机制起作用，以快速促进蜂窝消息传递。在硫化氢的情况下，这需要通过称为化学巯基化的过程来修饰靶蛋白，该过程调节其活性。
使用新方法进行的研究表明，大脑中的硫酸盐水平会随着年龄的增长而降低，这种趋势在阿尔茨海默氏病患者中得到了放大。美国莱布尼兹研究所Milos Filipovic博士说：“在这里，使用相同的方法，我们现在确认了AD大脑中的硫酸盐减少。”
对于当前的研究，科学家研究了经过基因工程模拟人类阿尔茨海默氏病的小鼠。他们向小鼠注射了一种名为NaGYY的载有硫化氢的化合物，该化合物在整个人体中传播时会缓慢释放载有的硫化氢分子。然后研究人员测试了小鼠在12周内记忆力和运动功能的变化。对小鼠的行为测试表明，与未注射NaGYY的小鼠相比，硫化氢将认知和运动功能提高了50％。处理过的小鼠能够更好地记住平台出口的位置，并且比未经治疗的模拟阿尔茨海默氏病小鼠具有更高的身体活动能力。
结果表明，通过引入硫化氢可以逆转阿尔茨海默氏病的行为结果，但研究人员希望研究大脑如何与气体分子发生化学反应。一系列生化实验表明，一种常见的酶被称为糖原合酶β（GSK3β）的改变。在健康水平的硫化氢存在下，GSK3β通常充当信号分子，向其他蛋白质添加化学标记并改变其功能。然而，研究人员观察到，在不存在硫化氢的情况下，GSK3β过度吸引了大脑中另一种称为Tau的蛋白质。
当GSK3β与Tau相互作用时，Tau变成缠结和团聚在神经细胞内部的形式。随着Tau团块的生长，缠结的蛋白质阻碍了神经之间的交流，最终导致它们死亡。这导致了阿尔茨海默氏病的特征，即认知，记忆和运动功能的恶化并最终丧失。直到最近，研究人员还缺乏模仿人体如何在细胞内部缓慢产生微量硫化氢的药理学工具。Matt Whiteman博士说：“这项研究中使用的化合物正是这样做的，它表明通过纠正大脑中的硫化氢水平，我们可以成功逆转阿尔茨海默氏病的某些方面。”
研究者进一步表明，胱硫氨酸γ-裂解酶（CSE）在3xTg-AD小鼠和人类AD大脑中被耗尽，H2 S通过巯基化Tau蛋白激酶、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)来阻止Tau蛋白的过度磷酸化。 最后，研究者证明了硫酸水合作用在AD中的减少，而给3xTg-AD小鼠注射H2 S供体GYY4137 (NaGYY)可以改善AD的运动和认知障碍。
原 链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2017225118.
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