近年来，尽管纳米医学在肿瘤治疗方面取得了很大进展，但肿瘤的异质性限制了药物在肿瘤的进一步的穿透，是肿瘤深部治疗的最大障碍。为了提高深部肿瘤的治疗效果，可能的方法之一是探索气体穿透深部。气体疗法是一种新兴的癌症治疗方法，它使用一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)和硫化氢(H2S)等气体分子在高浓度下杀死癌细胞。有趣的是，由于气体是人体重要的生理信使分子，气体疗法被认为是对正常器官毒性最小的绿色疗法，近年来得到了广泛的研究。一些研究小组研究了SO2释放系统以及SO2与其他癌症治疗方法的联合治疗效果。更重要的是，由于细胞产生的SO2是气态的，它可以克服肿瘤异质性的障碍，自由扩散到肿瘤深部组织，实现诱导深部肿瘤细胞死亡。

然而，如何制作真实的、按需的刺激响应SO2运送和释放系统仍然是一个需要解决的问题。随着纳米技术的深入研究，贵金属纳米颗粒已经成为生物、医学和药物应用的关键。金-银纳米粒子作为贵金属基纳米材料的代表，因其独特的热电性能和光电性能而被应用于光热剂中。其中，Au-Ag HTNs是一种独特的多孔壁和内部中空的纳米结构。与其他的金-银纳米颗粒相比，由于其表面体积比较大、尖端和边缘较尖、局部曲率较特殊，使其具有理想的药物载荷和较高的细胞内在化。

在此，天津大学药学院李楠副教授团 队 开发了 负载SO2前药(BTS)的Au-Ag中空纳米三角形(Au-Ag-BTS HNTs)的高效纳米复合材料 (图1)， 它不仅可以协同上调线粒体中Bax的表达，还可以被酸性肿瘤微环境触发产生SO2用于深部肿瘤治疗。在近红外激光照射下，Au-Ag中空纳米三角形(Au-Ag HTNs)产生大量热量用于光热治疗(PTT)，而肿瘤细胞的酸性条件诱导BTS按需释放SO2用于深部肿瘤治疗。 更重要的是，联合治疗可同时上调凋亡因子Bax的表达，下调线粒体中Bcl-2的表达，诱导Caspase-3表达增加，加速肿瘤细胞凋亡，实现双赢。结果表明，金-银- BTS-HTNs在体内外均能增强深部肿瘤的治疗效果。这种pH触发的SO2治疗为应对肿瘤微环境，提高纳米药物在肿瘤中的渗透和异质性分布提供了一种新的策略。

图1-(A) Au-Ag-BTS HTNs的合成过程，(B) Au-Ag-BTS HTNs共同作用于凋亡蛋白bax和增强肿瘤穿透性的双赢治疗机制。

负载的BTS由于Au-Ag HTNs在肿瘤部位的被动靶向积聚而被递送到肿瘤细胞，然后由pH触发，实现SO2的释放并扩散到肿瘤细胞深部。此外，PTT和气体均可诱导线粒体中Bax表达增加，从而下调Bcl-2，上调Caspase-3，促进细胞凋亡。构建的治疗纳米系统可以有效解决生物相容性、靶向、细胞内和体内靶向给药等棘手问题。 此外，Au-Ag HTNs可同时实现多光谱光声层析成像(MSOT)和计算机层析成像(CT)，为肿瘤治疗提供准确的指导。因此，开发的Au-Ag-BTS HTNs为基于纳米颗粒的气体传递系统的设计提供了一种很有前途的策略，也有潜力进一步开发为协同深部肿瘤治疗的强大平台。

在刺激响应方面，已经有相当多的努力用于开发内源性和外源性刺激响应型SO2供体。遗憾的是，对于内源性刺激，如谷胱甘肽和巯基，由于在肿瘤区域的非特异性和低含量而消退。因为光、热等外源刺激在肿瘤部位难以精确控制。 苯并噻唑亚磺酸(BTS)分子是一种新型的pH依赖型水溶性SO2供体，由于C-S键的裂解，能在生理pH下连续而精确地产生SO2，特别是在pH=6时，这与肿瘤细胞的微环境相对应。 更重要的是，与其他刺激响应型供体相比，它具有生物相容性。此外，所产生的SO2已被证实可引起肿瘤细胞活性氧(ROS)水平升高，并可诱导凋亡因子Bax表达，从而下调Bcl-2，上调Caspase-3，实现肿瘤深部治疗 。

图2-Au-Ag-BTS HTNs ph触发SO2生成示意图。

综上所述，论 中精心设计的含SO2前药的Au-Ag-BTS HTNs可以有效的治疗深部肿瘤。结合Au-Ag HTNs优异的光热转换能力和SO2前药的pH反应特性，纳米复合材料可以进行PTT和pH触发的SO2释放。同时，由于SO2的独特特性，它可以深入肿瘤，提高治疗效果。值得注意的是，SO2气体诱导的ROS和热疗均可协同上调细胞内Bax表达，最终导致细胞凋亡。因此，无论在体内还是体外，制备的Au-Ag-BTS HTNs均能被肿瘤细胞所吸收，具有比Au-Ag HTNs或BTS更有效的抑瘤能力。上述特点使Au-Ag-BTS HTNs具有良好的治疗效果，可能会促进纳米技术在深部肿瘤治疗中的发展。

论 链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220303227