癌症常规治疗方法有手术、放射、化学药物治疗三大模式，各自存在着利弊。寻求更多个性化治疗方案成为近期生物医学领域研究者的重点关注内容。众所周知，由于Warburg效应，肿瘤细胞会产生大量的乳酸。部分肿瘤细胞会通过三羧酸（TCA）循环继续分解乳酸以产生三磷酸腺苷（ATP），从而避免引起细胞损伤。然而，一些肿瘤细胞由于缺乏氧气而无法进一步代谢乳酸，乳酸则通过从肿瘤细胞外排方式进入富氧区域的肿瘤细胞中代谢，这便是所谓的“肿瘤细胞代谢的共生关系”。因此，破坏TCA循环和乳酸运输链，从而诱导细胞内乳酸积累，最终导致肿瘤细胞凋亡的策略，是基于破坏肿瘤代谢共生的癌症治疗研究重要方向。目前，一些研究已经使用了小分子的单羧酸转运蛋白抑制剂，例如α-氰基-4-羟基肉桂酸（α-CHCA）和氯尼达明（LND）来破坏乳酸输送链，从而破坏肿瘤代谢的共生。与传统化学疗法相比，该方法具有良好的生物安全性，即仅靶向肿瘤细胞而不损伤正常细胞。但是，这种干预措施的疗效有限。同时，由于小分子药物的主动递送能力不足，它们在肿瘤组织中的渗透性差也是限制其作用的重要因素。
基于以上研究， 南京师范大学沈健教授、 毛春教授团队建立了一种多策略的协同活性药物传递系统，以增强药物递送效率，并破坏肿瘤微环境中的代谢共生过程（图1）。他们选择 两性离子聚合物PSBMA作为载体负载L-Cys，构建了一种 H2 S驱动的纳米马达 。马达所负载的L-Cys在CBS的催化下可产生过量 H2 S，基于自扩散泳作用使得该马达在肿瘤微环境中具有更好的组织渗透效果（图2）。同时， H2 S还可以在纳米马达运动期间促进肿瘤细胞摄取葡萄糖，使得大量乳酸产生并抑制细胞内质子的流出，从而导致 肿瘤细胞发生酸中毒。此外，该纳米马达所负载的单羧酸转运蛋白抑制剂α-CHCA可以破坏肿瘤细胞之间的乳酸传递，引起细胞内乳酸的过度积累（图3），从而加剧酸中毒的过程。部分细胞也因为乳酸运输链的阻塞而难以产生足够的ATP，最终由于缺乏能量而凋亡。
图1. 硫化氢驱动的两性离子基纳米马达的构建
图2. 纳米马达在肿瘤模型中的渗透效果
图3. 纳米马达对肿瘤细胞的乳酸累积作用
Zwitterion-based hydrogen sulfide nanomotors induce multiple acidosis in tumor cells by destroying tumor metabolic symbiosis
Mimi Wan, Zhiyong Liu, Ting Li, Huan Chen, Qi Wang, Tiantian Chen, Yingfang Tao, Chun Mao
Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202104304
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