尼达尼布是细胞内酪氨酸激酶抑制剂，是特发性肺纤维化（IPF）的治疗药物之一。已被证明可降低用力肺活量（FVC）的下降速度。西地那非是一种磷酸二酯酶-5抑制剂和肺部选择性血管扩张剂，已被批准用于治疗肺动脉高压，但不适用于肺部高血压相关肺病患者。
既往研究发现，西地那非可改善IPF患者气体交换，改善患者肺一氧化碳弥散量（DlCO）。DlCO低于预测值的35％的患者通常被排除在IPF治疗的临床试验之外，这导致关于该患者群体药物疗效和安全性的数据有限。我们假设，对于气体交换严重受损的患者，使用尼达尼布和西地那非联合治疗可为疾病进展、呼吸困难和与健康相关的生活质量提供额外的获益。
在此背景下，为了证实此假设，研究人员开展了此研究，结果发表于《新英格兰医学杂志》。
DlCO 35%及以下的IPF患者参与研究，在尼达尼布（150mg，每日2次）治疗的基础上，随机接受西地那非（20mg，每日3次）或安慰剂，持续治疗24周。主要研究终点为12周时SGRQ得分变化（0-100，得分越高病情严重）。次要终点包括呼吸困难和安全性评估。
主要结果
共274例患者参与随机化研究。12周后，组间SGRQ得分变化差异不显著（联合治疗组-1.28分vs尼达尼布组-0.77分）。在第12周的UCSD-SOBQ评分中，尼达尼布联合西地那非组和尼达尼布组之间在调整后的平均变化方面没有显著差异（分别为1.46分和4.40分；组间差异为-2.94； 95%CI，-7.27至1.39）；第24周的UCSD-SOBQ评分也没有差异（分别为4.44分和6.85分；组间差异，-2.41；95%CI -7.39至2.58）。 联合治疗组和尼达尼布组在第12周时EQ-5D视觉模拟评分得分与基线相比也无显著差异（分别为1.31分和-2.22分；组间差异，3.54分；95%CI，-0.02至7.09），第24周的EQ-5D视觉模拟评分也没有差异（分别为-1.48和-2.98分；组间差异，1.50分；95%CI，-2.86至5.86）。
腹泻是最常见的不良事件，在联合治疗组中的57.7%患者，以及尼达尼布组中的48.5%患者 告了腹泻。联合治疗组中，严重不良事件的患者百分比为27.0%，尼达尼布组为32.4%（相对风险，0.83；95%CI，0.58-1.20；风险差异，-5.4%；95 %CI，-16.2至5.5）。
讨论
我们发现，在24周内，通过SGRQ、UCSD-SOBQ或EQ-5D视觉模拟量表测量，向尼达尼布中添加西地那非与单独使用尼达尼布相比，与健康相关的生活质量无关。研究认为，在尼达尼布治疗基础上，联合西地那非对特发性肺纤维化患者和严重气体交换障碍患者无获益。
INSTAGE试验是在假设西地那非的治疗效果与STEP-IPF中观察到的效果相反的情况下进行的，也就是说，它们不会受到同时使用的尼达尼布治疗的影响。
在此研究中，尼达尼布在严重气体交换障碍患者中的安全性和副作用特征与早期研究中观察到的一致，包括患有轻度疾病的患者。
献：Martin Kolbet al. Nintedanib plus Sildenafil in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med， September 15， 2018.
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