微通道反应器在硫代酰胺合成中的应用

硫化氢是一种非常便宜而且原子效率高的试剂，但是由于它是气体，存在传质和安全问题，另外味道极其臭，限制了其在工业化中的应用。在硫代酰胺的合成中，硫化氢非常常用。比如 献(DOI: 10.1021 / acs. oprd. 7b00170) 导了以下案例：

该 献详细说明了硫化氢在传统釜式反应中的弱点：选择性差，会产生有毒的HCN，安全风险高等等。该 章为了避免使用硫化氢，而选择了更贵的原料，反应路线更长，从原子经济来看，显然是不经济的。

近年来，随着微反应技术的普及，很多看似不可行，或效率较低的反应，通过使用微通道反应器之后，使得原来在釜式不可行的工艺变得可行。微反应技术不仅解决了反应过程的安全问题，而且反应选择性也有巨大的提高。

Oliver Kappe是奥地利格拉茨大学（University of Graz）化学研究所，制药工程研究中心（RCPE）的著名教授，欧洲微反应技术专家。今天我们给大家介绍Kappe教授与 AstraZeneca研究人员共同发表的关于“连续流动中的硫化氢化学：2-氧丙酰胺的高效合成 ”的 章。

参考 献：J.Flow Chem.（DOI：10.1556/1846.2017.0006）

反应方程式如下所示：

图1. 反应示意图

釜式工艺：

由乙酰氰1制备目标化合物硫代酰胺2，通常硫化氢在室温下用THF或2-甲基四氢呋喃作为溶剂进行了几个小时的处理。催化量的三乙胺，在-10°C缓慢加入。

在反应过程中，硫代酰胺2与未反应的原料反应可以形成两个副产物4和5。副产物的形成可以归因于在反应过程中存在于溶液中的硫化氢含量太低，而导致反应生成的产物硫代酰胺2与原料乙酰氰1发生了反应。

连续流工艺：

图2. 连续流实验示意图

在样品回路中引入了乙酰氰的THF溶液1，以流动速率泵送含有基质的液体进料。 第二种液体进料在THF中含有Et3N溶液，流量泵送。第三个进料由硫化氢气体组成，加有质量流量控制器或蠕动泵。

由此建立了由乙酰氰化物（1）与硫化氢反应合成2-氧代丙硫代酰胺（2）的连续流动实验方法。

硫化氢气体可以使用质量流量控制器或直接安装在气缸上的蠕动泵以安全和准确的方式连续进料。虽然在使用气体流量控制器时有更高的精度，但蠕动泵的耐腐蚀性的提高对于大规模应用具有重要意义。

实验中使用了2.7巴背压调节器，硫化氢几乎完全溶解在反应混合物中。在连续流动的情况下，硫化氢浓度的提升促进了原料乙酰氰的转化，大大减少了副产物的形成。

反应结果如表一所示：

表1. 连续流反应结果

微通道反应器良好的气液传质特点，使得该反应的选择性达到了99.5%以上，收率达到97%，反应中几乎没有杂质。

反应器尾端可以直接加入淬灭的试剂，及时淬灭未反应的硫化氢和产生的HCN，极大的提升了反应过程的安全性。该反应的前端停留时间仅1分钟，有极高的效率。

总结：

1. 使用硫化氢气体制备硫代酰胺，具有非常好的经济效益。过程中不产生废料，具有非常好的环保性；
2. 微通道反应器由于具有极强的传质效率，特别适合于气液反应，该反应的收率达到97%，产品含量达到99.5%，展现了极高的选择性；
3. 利用微通道反应器的密闭性能和在线淬灭功能，及时处理掉未反应的气体和反应产生的有毒气体，使得反应非常的安全；
4. 利用微通道的优势，使得在传统釜式不能进行的反应，可以在微通道进行。减少了实验步数，减低了废物的产生，真正从根本上改变了传统工艺，产生新的知识产权，保障企业绿色可持续发展。