闽江学院翁志强教授团队OL:安全方便的三氟乙腈前驱体:三氟乙醛氧芳基肟

三氟乙腈作为一种高反应性的亲电含氟砌块,已成功用于合成各种三氟甲基化含氮杂环衍生物,例如吡啶,吡啶酮,嘧啶酮,嘧啶、四唑、四氮杂戊二烯、咪唑和尿嘧啶。然而,三氟乙腈是一种剧毒气体(沸点 -64 °C),它的安全性、合成方法与存储方法很难被用于新反应的发展。即使在实验室也需要冷却至-70 °C以下进行后续的实验操作。相反,只有少数关于合成路线的 道,包括卤代乙腈的氟化、CF 3 CCl 3 或CF 3 CF 3 与NH 3 在高温下的氟化反应、氟化氢参与电解乙腈,在熔融氟化物中使用氰化物高温电解。尽管如此,上述方法需要专门的设备,剧毒的氰化物试剂、高温和特殊的纯化设备。在实验室CF 3 CN也仅是通过三氟乙酰胺与PPh 3 /CCl 4 在碱性条件下现场合成,或者使用吡啶三氟乙酸酐先得到加合物向三氟乙酰胺的溶液中缓慢滴加,这些方法在实验室操作也需要特殊的造气装置并向反应中通入大量的气体来获得一定收率的杂环分子。为了提高气体的利用率,需要简化三氟乙腈的合成,我们开发了一个方便的前驱体来在温和条件下原位形成三氟乙腈气体。

鉴于醛肟可以在碱性条件下转化为腈类 衍生物的这种反应机制,我们假设三氟甲基化的醛肟及其衍生物将提供一个有潜力的工具来生成三氟乙腈气体。考虑到这一点,我们研究了市售 O-(2,4- 二硝基苯基)羟胺与三氟乙醛水合物在酸性条件下脱水反应。研究结果发现,在酸性条件下加热反应24 h可以84%的收率得到所需的三氟乙醛 O-(2,4-二硝基苯基)肟,单晶衍射确认了化合物的结构,常温是一种白色粉末,在空气中放置三个月以上也不会有分解,在溶液中也能够保存一周。

分解实验表明:在弱碱三乙胺或者吡啶的存在下,前驱体在短时间内全部转化为三氟乙腈气体,副产物仅为2,4-二硝基苯酚。尽管大家公认含硝基的苯酚衍生物都具有潜在的安全性问题,但是在我们的研究中没有发现任何爆炸相关的安全问题,即使是在克级规模下制备,也没有此类问题的出现。

鉴于在杂环方面的合成,该试剂目前已成功合成了两类三氟甲基取代的恶二唑衍生物,有些分子已经在药物筛选中体现出一定的药用价值。在这些反应中,仅用两当量的三氟乙腈前驱体使多数产物都能获得良好的收率。操作简便,仅需要简单的一锅法,密封室温搅拌即可,无需低温冷却和持续的通气装置。该前驱体具有非常大的实用性,目前实验室正在进一步的放大规模合成三氟乙腈前驱体,进行其它杂环的合成研究工作。

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